Roma, 23 gennaio – Utilizzando una piattaforma innovativa di screening, che combina la potenza dell’intelligenza artificiale con diversi modelli costruiti anche con l’uso di staminali dei pazienti per test mirati, rapidi e precisi, un network internazionale di scienziati coordinato dall’università Vita-Salute San Raffaele di Milano è riuscito a individuare, fra oltre 1.500 farmaci già noti passati al vaglio, una molecola che mostra per la prima volta la capacità di proteggere i neuroni e favorire la riparazione della mielina nei modelli sperimentali di sclerosi multipla (Sm).
La molecola, già studiata in passato per il trattamento di disturbi del sonno e della veglia, è al centro dello studio pubblicato su Science Translational Medicine che ha permesso di identificarla come candidato terapeutico in grado di agire su due dei meccanismi più devastanti della malattia: la degenerazione delle fibre nervose e il fallimento dei processi di rimielinizzazione. Una scoperta che accende una speranza per una patologia ancora oggi senza risposte.
L’impresa scientifica ha riunito i migliori centri internazionali impegnati nella ricerca sulla sclerosi multipla – tra cui il Paris Brain Institute – Institut du Cerveau (Icm), la University of California San Francisco (Ucsf) e l’università di Münster in Germania – costituendo un super-team che ha animato il progetto guidato da UniSR e Irccs ospedale San Raffaele si è messo subito alla ricerca. Partendo dall’esplorazione di un archivio di oltre 1.500 farmaci, test dopo test e per progressive eliminazioni si è arrivati all’identificazione di 32 molecole con azione pro-mielinizzante e neuro-protettiva su oligodendroglia e neuroni di roditori e umani, che nella valutazione dei composti potenzialmente in grado di favorire la rimielinizzazione e la neuroprotezione si sono ridotte a sei fino ad arrivare da ultimo alla selezione di bavisant, antagonista del recettore H3 dell’istamina, la cui validità terapeutica è stata ulteriormente convalidata in modelli murini di demielinizzazione e danno assonale che riproducono alcune caratteristiche patologiche chiave della Sm, individuato come candidato pronto per lo sviluppo clinico.
La scoperta, spiegano gli esperti coinvolti, rappresenta il primo grande risultato del progetto BRAVEinMS. Questo network internazionale è stato avviato nel 2017 con un finanziamento della International Progressive Ms Alliance, di cui l’Associazione italiana sclerosi multipla (Aism) e la sua Fondazione (Fism) sono membri fondatori, parte del managing board e finanziatori.
Punto di partenza una necessità clinica, un bisogno ancora senza risposta. La sclerosi multipla progressiva è la forma più grave della malattia: colpisce più di un milione di persone nel mondo e circa 15-20mila in Italia. A differenza delle forme recidivanti, è caratterizzata da una degenerazione continua delle fibre nervose e dalla perdita della mielina, la guaina che protegge i neuroni e permette al segnale nervoso di viaggiare correttamente. Il risultato è una progressiva perdita delle funzioni motorie, visive e cognitive, oggi non arrestabile con i farmaci disponibili. Negli ultimi decenni la ricerca si è concentrata sullo sviluppo di approcci farmacologici in grado di agire contemporaneamente nel riparare la mielina e proteggere i neuroni. Un traguardo non ancora raggiunto, che consentirebbe di rallentare o bloccare la neurodegenerazione. Quindi nel 2017 il consorzio si pone una domanda ambiziosa: è possibile riutilizzare farmaci già approvati per altre indicazioni terapeutiche contro la sclerosi multipla? Domanda che ha dato vita al lavoro che porta fino ad oggi.
A partire da un bacino di farmaci già noti e già approvati per l’uso nell’uomo – i cosiddetti farmaci di riposizionamento (repurposed drugs) – i ricercatori si sono chiesti quale sarebbe stato il modo più rapido ed efficace per valutarne l’azione sia protettiva che rigenerante sul sistema nervoso. Si sono quindi messi all’opera per costruire una piattaforma di screening dei farmaci “senza precedenti”, che combina analisi computazionali su grandi database biologici e farmacologici, modelli cellulari umani derivati da cellule staminali dei pazienti, tessuti cerebrali in coltura e modelli sperimentali di sclerosi multipla. Il vantaggio? Invece di testare una molecola alla volta in modo lento e costoso, migliaia di composti possono essere ‘filtrati’ e selezionati solo se mostrano potenziali capacità rigenerative. Come già anticipato, da 1.500 molecole si è arrivati a un candidato, bavisant: il fatto che sia già noto consente tempi più brevi, costi più bassi e maggiore sicurezza rispetto allo sviluppo di una nuova molecola. Il consorzio sta proseguendo gli studi sul meccanismo d’azione e sull’ottimizzazione della formulazione per poter considerare la possibilità nel breve di svolgere studi di efficacia nell’uomo.
Nei modelli sperimentali di sclerosi multipla, tra cui chimere uomo-topo, bavisant ha dimostrato di stimolare le cellule che producono mielina a riparare le fibre nervose, di proteggere i neuroni dal danno degenerativo, e di ridurre l’espressione dei geni coinvolti nell’infiammazione. In definitiva, la molecola agisce su due diversi tipi di cellule del cervello, cioè i neuroni e le cellule produttrici di melina, permettendo così al tessuto nervoso di ripararsi e di resistere al danno.
“Per la prima volta abbiamo dimostrato che è possibile individuare, con un approccio sistematico, basato su modelli umani in vitro ed in vivo, una molecola capace di rigenerare la mielina e, contestualmente, di proteggere i neuroni nella sclerosi multipla progressiva” spiega 
Paola Panina (nella foto), professoressa di Biologia cellulare e sperimentale dell’università Vita-Salute San Raffaele e co-autrice senior dello studio. “Questa piattaforma non serve solo a identificare nuovi trattamenti, ma anche a costruire un nuovo modo di fare ricerca farmacologica: più rapido, più predittivo e più vicino alle aspettative delle persone con sclerosi multipla”.
“Abbiamo identificato diversi farmaci promettenti che migliorano la riparazione della mielina e la neuroprotezione in modelli preclinici di sclerosi multipla, tra cui bavisant” che ha “un forte potenziale di traduzione clinica” aggiunge Brahim Nait-Oumesmar, coautore senior e responsabile del gruppo di ricerca al Paris Brain Institute. “Il nostro studio rappresenta un passo importante verso lo sviluppo di studi clinici mirati ai meccanismi della neuro-degenerazione e della progressione della disabilità nella sclerosi multipla”.
“Abbiamo scommesso su un’idea: unire intelligenza artificiale, modellistica basata su cellule staminali e scienza collaborativa per accelerare la scoperta di nuove terapie per la sclerosi multipla progressiva” evidenzia Gianvito Martino
(nella foto), prorettore alla Ricerca e alla Terza missione dell’università Vita-Salute San Raffaele e direttore scientifico dell’Irccs ospedale San Raffaele. “Oggi quella scommessa ha prodotto non solo un candidato reale a cui manca ora solo l’ultimo miglio per arrivare fino al letto del malato, ma anche ulteriori 30 possibili nuovi candidati potenzialmente utilizzabili nella sclerosi multipla progressiva. In aggiunta a ciò, abbiamo costruito e validato una piattaforma di screening, efficace, funzionante e capace di validare e valutare la potenza – di qualsivoglia molecola. Una piattaforma che può diventare uno strumento fondamentale a disposizione della ricerca scientifica per trasformare le conoscenze in cure”.
La ricerca è stata resa possibile grazie al finanziamento della International Progressive Ms Alliance – realtà che unisce le principali associazioni pazienti con ricercatori, operatori sanitari, industria farmaceutica, aziende, trust, fondazioni, donatori – e al contributo dei partner accademici e industriali del consorzio.
“I risultati di BRAVEinMS confermano che investire in una ricerca strategica, condivisa e orientata ai bisogni delle persone con sclerosi multipla progressiva è una strada di successo” commenta Mario Alberto Battaglia, presidente della Fism e della Federazione internazionale sclerosi multipla che raccoglie 80 associazioni nel mondo. “Come Fondazione italiana sclerosi multipla, insieme alle altre associazioni della International Progressive Ms Alliance, abbiamo scelto di sostenere questo modello di ricerca perché capace di trasformare la collaborazione scientifica in opportunità concrete di nuove terapie, anche per quelle forme di malattia che finora hanno avuto meno risposte”.
