Roma, 28 aprile – Arruolati d’ufficio tra i miracle drugs per la loro efficacia terapeutica contro il diabete ma anche (se non soprattutto) per i prodigiosi effetti contro i chili di troppo, che hanno consentito loro di stazionare stabilmente tra i farmaci blockbuster negli ultimi anni, gli ipoglicemizzanti agonisti del Glp-1, anche detti “incretino-mimetici”, in realtà non funzionerebbero con tutti e per tutti allo stesso modo: uno studio pubblicato tr
e settimane fa su Nature Genome Medicine ha infatti evidenziato l’esistenza di una variante genetica che può ridurre fino al 50% l’efficacia dei trattamenti per obesità e diabete.
A presentare questa mutazione, sostengono gli autori dello studio, il cui corrispondente è Adam Autom del 23andMe Research Institute di Palo Alto, azienda di test genetici tra i fiori all’occhiello della Silicon Valley, leader incontrastata del mercato dei test genetici poi incappata, a seguito del furto da parte di un hacker di milioni di dati sensibili, in una spirale che l’ha portata al fallimento a inizio primavera 2025, per poi costringerla a un importante percorso di ristrutturazione finanziaria. Secondo il team di ricercatori (tutti del 23andMe Team), circa una persona su 10 con diabete di tipo 2 presenta questa mutazione, che incide direttamente sulla perdita di peso ottenuta con farmaci come semaglutide, tirzepatide ed epigoni.
La ricerca, condotta su circa 27.885 pazienti, ha analizzato il ruolo di specifiche varianti nei geni coinvolti nella risposta ai farmaci Glp-1 e il risultato di maggior rilievo riguarda il gene Glp1R, i cui portatori mostrano una risposta ridotta al trattamento, che può diminuire la sua efficacia fino al 50%, con una perdita di peso, nei casi più evidenti, inferiore di circa 1,5 kg in 8 mesi. Secondo quanto riportato nello studio, le varianti genetiche modificano la risposta dei recettori coinvolti nel controllo dell’appetito e del metabolismo, rendendo il farmaco meno efficace in alcuni soggetti.
Esiste insomma una notevole variabilità inter-individuale sia nell’efficacia della perdita di peso sia nell’incidenza degli effetti collaterali. Per indagare la base genetica di questa variabilità, i ricercatori di 23andMe Research Institute hanno condotto uno studio di associazione a livello genomico sulla perdita di peso auto-riferita e sugli effetti collaterali correlati al trattamento in 27.885 persone sottoposte a terapia con agonisti del recettore Glp-1, identificando appunto la variante missenso nel gene Glp1R. Lo studio ha anche evidenziato un possibile aumento degli effetti collaterali. In particolare, le varianti del gene Gipr, associate ai farmaci come tirzepatide, risultano collegate a una tollerabilità peggiore.
I dati indicano che i portatori hanno un rischio fino a 14,8 volte superiore di vomito severo e la probabilità di sviluppare questo effetto collaterale è più alta dell’83% rispetto ai non portatori, elemento che introduce un potenziale fattore di rischio clinico nella scelta della terapia. Lo studio potrebbe dunque avere potenziali, importanti ricadute sull’andamento del mercato dei farmaci Glp-1, al momento in una fase di forte crescita, costringendolo a fare i conti con le evidenze non propriamente positive emerse, ovvero il suo mancato funzionamento in una quota non proprio residuale di pazienti e lo sviluppo di effetti collaterali più intensi. E questo perché, secondo quanto riportato dagli autori, la variabilità osservata non dipende solo dallo stile di vita, ma anche da fattori biologici.
Quest’ultima evidenza, in particolare, apre alla possibilità di un cambio di paradigma, spingendo per la cura di diabete e obesità a un approccio di medicina personalizzata e non di terapia standard. Secondo i ricercatori del 23andMe Research Institute, identificare queste varianti prima dell’inizio della terapia potrebbe infatti permettere di scegliere il farmaco più adatto, ridurre gli effetti collaterali e quindi migliorare i risultati clinici. “Se fosse disponibile un test” evidenziano gli autori dello studio, fornendo un’indicazione su quello che potrà essere il prosieguo delle ricerche “potremmo selezionare fin da subito la terapia corretta”.
Alla luce dei dati, il punto chiave che alla fine emerge è che l’efficacia dei farmaci Glp-1 non è universale. Questo implica che la risposta al trattamento può variare significativamente, il monitoraggio clinico resta fondamentale e lo stile di vita continua a influenzare i risultati. Gli stessi autori sottolineano che i risultati devono essere interpretati con cautela, ma rappresentano un passo importante verso trattamenti più mirati. I farmaci Glp-1 continuano ovviamente a restare restano tra le terapie più efficaci per obesità e diabete, ma lo studio del team do 23andMe Research Institute appena pubblicato su Nature introduce un elemento che sarà impossibile non considerare: la genetica può influenzare significativamente la risposta e aumentare il rischio di effetti collaterali. Un dato che potrebbe guidare le scelte terapeutiche future.
