Roma, 12 maggio – Qual è il segreto che si cela dietro i farmaci Glp-1, ormai celeberrimi miracle drugs che hanno aperto una nuova era nella terapia del diabete e dell’obesità, imponendosi come star del mercato e scatenando l’interesse e l’attenzione (e probabilmente anche gli appetiti) di legioni di ricercatori e scienziati in tutto il mondo, intasando le pipeline di sempre nuovi e sempre più avanzati epigoni di semaglutide, tirzepatide e famiglia?
Il Nih (National Institutes of Health) degli Stati Uniti ha provato a scoprirlo puntando sul cervello, finanziando uno studio per indagare più a fondo quali meccanismi vengono attivati – oltre a quelli già acclarati e conosciuti – quando si assumono i nuovi farmaci analoghi del Glp-1. Dalle risultanze dello studio (condotto negli Usa) emergono in effetti nuove e significative novità, su tutte l’identificazione di un nuovo meccanismo d’azione. Secondo gli autori, la nuova classe di Glp-1 sopprime nei topi la ‘fame edonica’, che spinge a mangiare per piacere, modulando un circuito di ricompensa situato in profondità nel cervello. Questo percorso recentemente identificato – e distinto dai meccanismi precedentemente descritti che influenzano l’appetito in generale – potrebbe rappresentare una via attraverso cui i Glp-1 potrebbero trattare altre disfunzioni nell’elaborazione della ricompensa, come ad esempio i disturbi da uso di sostanze.
Nello studio, i ricercatori della University of Virginia hanno esaminato in particolare gli agonisti del recettore Glp-1 a piccole molecole, come l’orforglipron, che può essere assunto per via orale ed è più economico da produrre rispetto alle sue controparti iniettabili.
“Con l’aumento della disponibilità di questi farmaci e del loro utilizzo da parte dei pazienti, è fondamentale comprendere i meccanismi neurali alla base degli effetti che osserviamo” evidenzia
Lorenzo Leggio (nella foto), ricercatore di origini italiane, direttore clinico del National Institute on Drug Abuse (Nida), branca della rete Nih. Precedenti ricerche hanno ampiamente esplorato gli effetti sul cervello di peptidi Glp-1 di maggiori dimensioni, come semaglutide, scoprendo che sopprimono l’alimentazione guidata dalla fame attivando reti neurali nell’ipotalamo e nel rombencefalo. Ma finora gli scienziati avevano invece una comprensione molto meno precisa del meccanismo d’azione dei farmaci Glp-1 a piccola molecola. Per comprendere meglio il funzionamento, gli autori hanno modificato i recettori Glp-1 dei topi mediante tecniche di editing genetico, rendendoli più simili a quelli umani.
Il team ha poi somministrato orforglipron o un altro farmaco a piccole molecole, danuglipron, e ha identificato le regioni cerebrali in cui questi farmaci inducevano attività: mentre i Glp-1 agivano su aree già note, essi hanno anche innescato attività nell’amigdala centrale, una regione associata al desiderio che si trova nel cervello a una profondità maggiore rispetto a quella che si riteneva potessero raggiungere direttamente i Glp-1. Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che, una volta attivata, l’amigdala centrale riduceva il rilascio di dopamina nei principali centri del circuito di ricompensa del cervello durante l’alimentazione edonica.
“Sapevamo già che i farmaci Glp-1 sopprimono il comportamento alimentare guidato dalla richiesta di energia. Ora sembra che i Glp-1 a piccole molecole assunti per via orale riducano anche il mangiare per piacere, attivando un circuito di ricompensa nel cervello” spiega il coautore corrispondente dello studio Ali Guler, professore di biologia all’University of Virginia.
Secondo gli scienziati, la domanda successiva che sorge è se questi Glp-1 di nuova generazione possano anche attenuare la voglia di cose diverse dal cibo e, in studi successivi, gli esperti sperano di approfondire specificamente i loro effetti sul disturbo da uso di sostanze. Lo studio in questione, precisa una nota, non è stato completato come un trial clinico associato a una domanda di autorizzazione e non è stato valutato dalla Fda per l’approvazione del prodotto per le indicazioni dichiarate.
Intanto, il mercato degli Glp-1 conserva tutta la sua effervescenza, con un carosello continuo di nuovi prodotti che rischiano di far apparire preistoriche (ed era solo ieri) le formulazioni iniziali da iniettare sottocute(con le famose penne pre-riempite: proprio a inizio aprile si è affacciato sul mercato USA, approvato a temo record dalla Fda, il nuovo anti-obesità in pillola orforglipron (una delle molecole indagate dallo studio di cui abbiamo appena riferito), presentato come un farmaco che può essere assunto in qualsiasi momento della giornata senza restrizioni di cibo o acqua. Inutile dire che tutti o quasi prevedono un nuovo, straordinario successo di vendite.
